Fast alle Patienten waren bei der Behandlung über 40 Jahre alt, 26 % waren >50…60, 30 % >60…70, 25 % waren >70…80 und 11 % >80…90 Jahre alt. Diese Verteilung spiegelt grob die Alterspyramide der über 50-Jährigen in Deutschland wider [Pop19]. 1 – 8 ppm („Patienten pro Million“) (im Schnitt ca. 5 ppm) in jeder dieser Altersgruppen sind in der Studie vertreten. Das Durchschnittsalter liegt bei 66. Etwa 2/3 sind Frauen. Das bedeutet – da Frauen und Männer in der deutschen Bevölkerung etwa gleich verteilt sind –, dass sich doppelt so viele Frauen wie Männer für die Behandlung entschieden haben. Zum Vergleich: Die Lebenszeitprävalenz der Arthrose ist in Deutschland für Frauen etwa 50 % höher als für Männer [Rab13]. D. h., es wurden 2 : 1,5 = 1,33 mal so viel Frauen als Männer, also 33 % mehr behandelt, als nach den Lebenszeitprävalenzen vielleicht erwartet werden könnte. Der durchschnittliche BMI liegt bei 29,5; 39 % sind adipös (BMI 30) und 35 % lediglich übergewichtig (BMI 25), 24 % normalgewichtig (BMI 18,5); d. h., etwa drei Viertel der Patienten sind mindestens übergewichtig. Die Beschwerden bestehen im Mittel seit mehr als 5 Jahren, und im Schnitt sind noch 1 1/2 weitere Gelenke betroffen.

Die Befragungen begannen auf Anraten etwa 3 Monate nach der Goldimplantation, um etwaige Effekte auszuschließen, die möglicherweise durch die reine Punktion ausgelöst wurden. Die Befragungen fanden je nach Verfügbarkeit der Befrager und der Patienten zu ungleichen Zeiten nach der Goldimplantation statt. Die Zeitspanne reichte im Wesentlichen von 3 Monaten bis zu 3 und in seltenen Fällen 4 Jahren, in denen wiederholte Befragungen stattfanden.

Tabelle 1 schlüsselt die mittleren Schmerzwerte vor der Goldimplantation und zum Zeitpunkt der Befragung nach den verschiedenen Gelenktypen auf. In allen Fällen ist im Mittel ebenfalls eine deutliche Schmerzreduktion zu erkennen. Manche Patienten ließen mehrere Gelenke bzw. die Gelenke beider Körperseiten behandeln. Unter „alle“ werden die Patienten jedoch nur einmal gezählt. Die höheren Stichprobenumfänge ergeben sich durch die Berücksichtigung verschiedener Zeitpunkte und Situationen, im Wesentlichen Ruhe und Belastung.

	Tabelle 1: Mittlerer Schmerzwert (VAS, 0…10) vor und nach der Goldimplantation (GI) nach Gelenkarten (Mittelwerte der jeweiligen Patienten, ggf. Seiten, Situationen und Befragungen; Zeitpunkte der Befragung in Tagen ebenfalls gemittelt)

Für eine zeitliche Betrachtung stellt Bild 3 a die erfragten Schmerzwerte (orangefarbene und blaue Punkte) in Abhängigkeit vom Befragungszeitpunkt dar. Um angesichts dieser zeitlich variierenden, nicht äquidistanten Werte eine Tendenz erkennen zu lassen, wird ein gleitender Mittelwert (grün) durch die zeitlich geordneten Werte bestimmt (Fenstergröße 40). Im Mittel ist bereits kurz nach der Behandlung eine deutliche Schmerzreduktion zu verzeichnen. Je größer dann der zeitliche Abstand der Befragung vom Zeitpunkt der Behandlung, umso niedriger ist tendenziell der von den Patienten genannte Schmerzwert, was eine anhaltende und leicht zunehmende Wirkung über die Zeit nahelegt. Bild 3 b zeigt die Ergebnisse für die genannten etwa 2/3 der befragten Patienten mit einer signifikanten Reduktion des Schmerzwerts.

a)	b)
Bild 3: Schmerzwerte aller 266 befragten Patienten mit 316 behandelten Gelenken (a) und der etwa 2/3 mit signifikanter Reduktion der Schmerzen (b) (Auswertung über alle Gelenktypen und Situationen, grün = gleitender Mittelwert)

Da die meisten der behandelten Gelenke mit immerhin 53 % Kniegelenke sind und diese damit eine große Stichprobe darstellen, bietet sich für sie eine eigene Auswertung an. Bild 4 a zeigt die Schmerzwerte der Kniepatienten in Ruhe bzw. unter Belastung. Die Schmerzen sind in der Regel in Ruhe niedriger als unter Belastung und zeigen die gleiche allgemeine Tendenz wie in Bild 3. Bild 4 b zeigt die Schmerzwerte der Kniepatienten (blau) im Vergleich zu den Schmerzwerten der Patienten mit den anderen Gelenkarten.

a)	b)
Bild 4: Schmerzwerte der befragten Patienten mit Goldimplantation a) am linken und/oder rechten Knie (166 behandelte Gelenke, jeweils gleitender Mittelwert: Auswertung in Ruhe (grün), unter Belastung (orange) und alle (blau)) und b) im Vergleich zu den Patienten mit den anderen Gelenkarten

Während Bild 3 a den Zeit-Aspekt der Schmerzwerte zeigt, veranschaulicht Bild 5 dazu die Verteilung der relativen Häufigkeiten der Schmerzwerte vor und nach der Goldimplantation sowie die der Schmerzwert-Differenzen. Während sich die Schmerzwerte vor der Goldimplantation um 8 herum häufen, ist der häufigste Schmerzwert nach der Goldimplantation Null.

a)	b)
Bild 5: Relative Häufigkeiten a) der Schmerzwerte vor (orange) und nach (blau) der Goldimplantation für alle Patienten und behandelte Gelenke und b) der Schmerzwert-Differenzen D (vor minus nach der Goldimplantation)

Für die Differenzen D des Schmerzwerts vor minus des Schmerzwerts nach der Goldimplantation zeigt Bild 6 deren absolute Häufigkeitsverteilung H(D) (blau). Sie hat eine hohe Spitze bei D = 0 (keine Schmerzreduktion) und eine breite niedrigere Erhebung entlang positiver Werte von D mit einem Maximum bei D 5. Dies legt nahe, die Häufigkeitsverteilung H(D) als die Überlagerung einer schmalen Verteilung H_a(D) symmetrisch um D = 0 (grau in Bild 6) – die aus dem Anteil von H(D) für negative D und dessen teilweiser Spiegelung nach rechts besteht – und einer breiteren Verteilung H_b(D) = H(D) – H_a(D) (orangefarben in Bild 6) zu betrachten bzw. modellieren. H_b(D) könnte mit Patienten assoziiert werden, die gut auf die Goldimplantation ansprechen („Responder“), und H_a(D) mit „Non-Respondern”. Die Flächen unter den beiden Kurven haben ein Größenverhältnis von etwa 2:1 (Responder : Non-Responder), entsprechend 2/3 Respondern (s. o.). Beide können, als relative Häufigkeitsverteilungen P_a(D) und P_b(D), recht gut durch Gaußverteilungen G_a(D) und G_b(D) approximiert werden, wie Bild 7 zeigt. Dies passt zu der Erfahrung, dass die numerischen Eigenschaften großer Populationen oft die Charakteristik einer Gauß-Verteilung aufweisen.

	Bild 6: Häufigkeiten der Schmerzwert-Differenzen D (vor minus nach der Goldimplantation) für alle Patienten und behandelten Gelenke (dunkelblau; hellgrau und mittelorange sind Anteile, siehe Text)

a)	b)
Bild 7: Approximation der relativen Häufigkeitsverteilungen P(D) der Schmerzwert-Differenzen durch Gaußverteilungen G(D) (gestrichelt) (a: Pa(D) und Ga(D), b: Pb(D) und Gb(D))

Bei Frauen und Männern ist der Anteil der „Responder“ im Mittel etwa gleich groß, sie scheinen demnach im Durchschnitt etwa gleich auf die Behandlung durch Goldimplantation anzusprechen.

Was den BMI betrifft, ist der Anteil der „Responder“ in den BMI-Kategorien normal-, übergewichtig und adipös im Mittel nahezu gleich groß, ebenso i. W. die Schmerzreduktion. D. h., wenn auch die Häufigkeit der Patienten mit dem BMI zunimmt (s. o.), sind Responder-Anteil und Schmerzreduktion offensichtlich im Mittel kaum vom BMI abhängig.

Besonders das Alter scheint im Mittel eine nennenswerte Auswirkung auf das Ansprechen auf die Goldimplantation zu haben. In der Altersgruppe 50…<60 Jahre lag der Anteil der „Responder“ bei 85 %, für 60…<70 bei 70 %, für 70…<80 bei 64 % und bei 80+ bei 50 %. Die Höhe der berichteten Schmerzreduktion sinkt ähnlich mit zunehmendem Alter.

Darüber hinaus hatten die meisten Patienten (wenigstens ungefähre) Angaben zur Dauer der Beschwerden vor der Behandlung und zu weiteren betroffenen Gelenken gemacht. Bei Patienten, deren Beschwerden über viele Jahre vor der Behandlung bestanden, waren der Anteil der „Responder“ und die erzielte Schmerzreduktion im Mittel ein wenig größer als bei kurzer Dauer der Beschwerden. Waren weitere Gelenke betroffen, waren Responder-Anteil und Schmerzreduktion offensichtlich nicht kleiner als bei nur einem betroffenen Gelenk.

	Tabelle 2: Stichprobenumfang, Mittelwert und Standardabweichung der Schmerzwerte (VAS) der Patienten vor der Goldimplantation und zum Zeitpunkt der Befragung sowie ihre Differenzen (alle Patienten, Gelenke und Situationen)

Der t-Test liefert einen Wert der Testprüfgröße von t = 22,89. Wird z. B. eine Schmerzwert-Differenz von 2 als klinisch relevant betrachtet und angenommen, dass die Goldimplantation den Schmerzwert um diesen Betrag senkt (dazu H₀: D ₀ mit ₀ = 2, H₁: D > ₀), ist der resultierende t-Wert 6,44. Für ein Signifikanzniveau = 0,05 („signifikant“) oder 0,001 („hoch signifikant“) ist das 1– -Quantil (der kritische Wert t_krit) 1,65 bzw. 3,10 (einseitig), die beide kleiner als t sind, sodass die Nullhypothese verworfen werden muss. Alternativ kann ein p-Wert bestimmt werden, der hier p 0 ist. Da p < ist, ist die Nullhypothese zu verwerfen, und da p < 0,1 % ist, ist das Ergebnis statistisch hoch signifikant. Dies ist bereits aus Bild 5 ziemlich klar ersichtlich.

Der ergänzend durchgeführte Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test (zweiseitig) liefert als Wert seiner Testprüfgröße W = 45882. Dieser ist weit größer als der kritische Wert W_krit = 110125 für ein Signifikanzniveau = 0,05 und auch größer als W_krit = 117492 für = 0,001. Damit ist die Nullhypothese zu verwerfen. Ebenfalls kann zu ein p-Wert ermittelt werden. Er ist hier p = 0. Auch wegen p < ist die Nullhypothese zu verwerfen, und aufgrund von p < 0,1 % ist das Ergebnis als statistisch hoch signifikant zu betrachten. Es gibt also einen statistisch hoch signifikanten Unterschied zwischen den Schmerzwerten vor und nach der Behandlung. Der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test bestätigt damit das Ergebnis des t-Tests.

Auch eine Einzelanalyse für die häufig behandelten Gelenkarten Knie, Hüfte und Rücken sowie ebenso für Hand mit dem t-Test ergibt jeweils eine hohe statistische Signifikanz der Ergebnisse (für Fuß und Schulter angesichts der kleinen Stichproben immerhin statistische Signifikanz, siehe Tabelle 3). Die offensichtliche Wirksamkeit der Goldimplantation und ihre klinische Relevanz sind somit auch statistisch untermauert [Was16, Amr19]. Eine Probe mit schrittweise erhöhter Patientenzahl (willkürlich in alphabetischer Reihenfolge) im t-Test zeigte, dass im vorliegenden Fall im Mittel statistische Signifikanz (p 0,05) bereits ab etwa 5 Patienten und hohe statistische Signifikanz bereits ab etwa 10 Patienten gegeben ist (vgl. auch Tabelle 3).

	Tabelle 3: t-Wert aus dem t-Test (Paardifferenzentest, Differenz D der Schmerzwerte vor minus nach der Goldimplantation) und p für ein Signifikanzniveau = 0,05, 95-%-Konfidenzintervall, Cohen’s d und Korrelationskoeffizient r zu den verschiedenen Gelenkarten von Tabelle 1 (Stichprobenumfänge wie vor der Goldimplantation)

Der Check mit dem Kolmogorow-Smirnow-Test ergibt, dass die VAS-Differenzen über alle Patienten, Gelenke und Situationen als (in der Grundgesamtheit) näherungsweise normalverteilt und z. B. für Knie allein über alle Situationen als normalverteilt angesehen werden können, während der Shapiro-Wilk-Expanded-Test und der Anderson-Darling-Test zum gegenteiligen Ergebnis kommen. Dabei werden die VAS-Differenzen der Nonresponder allein von Kolmogorow-Smirnow- und Shapiro-Wilk-Expanded-Test als normalverteilt betrachtet, vom Anderson-Darling-Test nahezu, Knie und Hüften allein auf jeden Fall.

Das 95-%-Konfidenzintervall für die Schmerzwert-Differenzen ist KI_95% = 0,238. Der Bereich dieser Weite, der den Mittelwert mit einer Wahrscheinlichkeit von 0,95 enthält, beträgt also etwa ein Viertel einer VAS-Stufe und ist somit vergleichsweise schmal.

Was die Effektstärke betrifft, beträgt Cohen’s d hier 0,956, was wegen d > 0,8 mit einem starken Effekt korrespondiert. Der Korrelationskoeffizient r ist 0,422, was nur leicht unter der Schwelle von r = 0,50 für einen starken Effekt liegt.

	Tabelle 4: Stichprobenumfang, Mittelwert und Standardabweichung der Differenzen D der Schmerzwerte (VAS) vor der Goldimplantation und zum Zeitpunkt der Befragung, getrennt für Patienten, die auf die Goldimplantation ansprechen oder nicht ansprechen (alle Patienten, Gelenke und Situationen)

Welch’s t-Test liefert die Testprüfgröße t = 42,015. Das 1– /2-Quantil (kritischer Wert) für ein Signifikanzniveau = 0,05 bzw. 0,001 ist 1,97 bzw. 3,31 und damit kleiner als t. Der F-Test liefert F = 70,055. Der kritische Wert F_krit oder das 1– /2-Quantil für ein Signifikanzniveau = 0,05 oder 0,001 ist 1,22 bzw. 1,41 und somit kleiner als F. Daher muss die Nullhypothese wiederum verworfen werden. Der p-Wert ist wieder p 0. Das Ergebnis ist somit statistisch hoch signifikant.

Der Mann-Whitney-U-Test (einseitig) liefert als Wert seiner Testprüfgröße U = 31837, der kleiner als der kritische Wert U_krit = 59197 für ein Signifikanzniveau = 0,05 und U_krit = 55083 für = 0,001 ist. Damit ist die Nullhypothese zu verwerfen. Der p-Wert ist hier p 0. Auch wegen p < ist die Nullhypothese zu verwerfen, und aufgrund von p < 0,1 % ist das Ergebnis als statistisch hoch signifikant zu betrachten. Der Mann-Whitney-U-Test bestätigt damit das Ergebnis von Welch‘s t-Test und F-Test.

Gemäß Kolmogorow-Smirnow-Test können die VAS-Differenzen der Responder als näherungsweise normalverteilt, die der Non-Responder als normalverteilt angesehen werden (für Knie und Hüften sind sie bei Respondern wie Non-Respondern normalverteilt). Die VAS-Differenzen von Non-Respondern werden auch vom Shapiro-Wilk-Expanded-Test als normalverteilt betrachtet, vom Anderson-Darling-Test nahezu, Knie und Hüften allein auf jeden Fall. Unterschiede im Bewertungsergebnis sind auf die unterschiedlichen Bewertungsstrategien der Algorithmen dieser Tests zurückzuführen, ebenso auf Abweichungen am Rand des mit –10…+10 recht begrenzten Wertebereichs der VAS-Differenzen.

Das 95-%-Konfidenzintervall für die Schmerzwert-Differenzen ist 0,031 für Non-Responder (a) und 0,243 für Responder (b). Somit ist der Bereich, der den Mittelwert mit einer Wahrscheinlichkeit von 0,95 enthält, wiederum vergleichsweise schmal.

Cohen’s d beträgt hier 2,83. Da d > 0,8 ist, entspricht dies wieder einem starken Effekt. Der Korrelationskoeffizient r ist 0,816, was wegen r > 0,50 auch einen starken Effekt bedeutet.

Die beiden Gruppen der auf Goldimplantation nicht ansprechenden bzw. ansprechenden Patienten unterscheiden sich also in ihren statistischen Eigenschaften signifikant. Es erscheint daher sinnvoll und angebracht, auch beide Patientengruppen getrennt auszuwerten.

Die Patientenbefragung und Auswertung der Befragungsergebnisse werden weiter fortgesetzt. Die mehrfache Befragung derselben Patienten über eine längere Dauer von bis zu vier Jahren soll auch Erkenntnisse über Langzeitwirkungen ermöglichen.

Die Ergebnisse empfehlen die Durchführung klinischer Studien – möglichst randomisiert, doppelblind, kontrolliert – mit ausreichender Patientenzahl, um die Aufnahme in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung zu erreichen. Zwei aufschlussreiche dänische Pilotstudien mit je etwa 40 Patienten liegen bereits vor [Kje11, Nej08].

[Amr19] Amrhein, V.; Greenland, S.; McShane, B.: Retire statistical significance. Nature 2019;567:305–307.

[Kje05] Kjerkegaard, H. K.: Gold-Implantation. A New Method for Treating of Chronic Arthritic Pain. Book of Abstracts, ICMART Congress 2005, Prag, S. 83–84.

[Kje11] Kjerkegaard, H. K.; Kirkeby, R.; Christensen, T. B.; Schlünzen, L.: Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial of the Pain-Relieving Effect of Gold Bead Implantation on Cervical Osteoarthritis. Med Acup 2011;23(2):87–91.

[Nej08] Nejrup, K.; de Fine Olivarius, N.; Jacobsen, J. L.; Siersma, V.: Randomised controlled trial of extraarticular gold bead implantation for treatment of knee osteoarthritis: a pilot study. Clin Rheumatol 2008;27:1363–1369.

[Pop19] Population pyramids of the world from 1950 to 2100. https://www.populationpyramid.net/de/deutschland/2019. Zugriff 14.04.2020.

[Rab13] Rabenberg, M.: Arthrose. Gesundheitsberichterstattung des Bundes, Heft 54, Statistisches Bundesamt. Hrsg.: Robert-Koch-Institut, Berlin, 2013.

[Was16] Wasserstein, R. L., Lazar, N. A.: The ASA Statement on p-Values: Context, Process, and Purpose. Am Stat 2016;70:2,129–133, DOI: 10.1080/00031305.2016.1154108.